改变肿瘤细胞死亡的机制并克服传统化疗的局限性在现代肿瘤治疗中具有重要意义。在诱导铁死亡的同时，尽可能避免与铁基载体相关的安全隐患，是癌症治疗中的一个颇有前景的前沿领域，但仍需进一步深入研究。组氨酸磷酸酶（LHPP）已成为治疗肝细胞癌（HCC）的新靶点，然而，其对抗HCC的具体分子机制尚不清楚。针对上述问题，南华大学药学院喻翠云/魏华/张海涛团队近期报道了一种利用组氨酸磷酸酶诱导铁死亡，实现肝细胞癌有效治疗及阐明其串扰分子机制的研究。在本研究中，通过前期优化的吉西他滨-油酸（GOA）前药递送miRNA-363-5p抑制剂（GOA/miR-363-5pi），探究了上调LHPP表达对诱导铁死亡和肿瘤免疫原性的影响。GOA通过氢键实现了高效的miRNA包载，基于优化的GOA/miRNA摩尔投料比250：1，得到了具有均一水合动力学直径的球形GOA/miR-363-5pi纳米复合物。这种通过抑制PI3K/Akt通路的磷酸化触发的LHPP-铁死亡串扰治疗模式，在Bel-7402肿瘤的裸鼠模型中通过LHPP触发的不依赖铁离子的铁死亡和GOA诱导的化疗二者的协同，实现了88.2%的显著肿瘤抑制率。无血液学毒性和未发生明显器官损伤有力支持了GOA/miR-363-5pi的体内生物相容性。最后，这项研究还探讨了GOA/miR-363-5pi激活肿瘤免疫原性的潜力。

  组氨酸磷酸酶（LHPP）是一种从健康器官组织的蛋白质中去除组氨酸连接的磷酸基团的蛋白质，在2018年被报道为HCC的抑制因子。研究表明，LHPP主要表达于健康组织，在肝癌组织中几乎检测不到。并且，LHPP的缺乏与肝癌发生的增加有关，而LHPP的表达增强可以有效抑制肝癌细胞的增殖并保护肝脏功能。然而，LHPP影响肿瘤的具体机制尚不完全清楚，有限的公开报道表明这种作用机制伴随着PI3K/Akt通路的失活。此外，低PI3K/Akt通路活性与乳腺癌中脂质过氧化物积累有关，这是铁死亡的标志事件之一。据此可以合理地推测，上调LHPP表达水平有可能诱导不依赖铁离子的铁死亡以治疗HCC。课题组长期致力于发展针对肝细胞癌（HCC）的高效治疗策略，通过递送miR-122有效抑制了HCC，实现了化疗和基因治疗的协同治疗，但治疗效果仍然有限。因此，迫切需要改变传统的抗癌技术——转向可能改变细胞死亡方式或激活肿瘤细胞免疫原性的创新方法。

  本研究为了克服传统化疗/基因联合治疗中的局限性，使用前期开发的吉西他滨-油酸前药（GOA）递送miR-363-5p抑制剂（miR-363-5pi），通过上调LHPP表达激活的铁死亡，有效治疗HCC。同时将miR-765抑制剂（miR-765i）作为平行对照组。GOA和miR抑制剂通过氢键和疏水相互作用形成非阳离子纳米复合（GOA/miR）。本研究进行了全面的体外和体内评估，以证明这种纳米复合物在HCC治疗中介导铁死亡的有效性，并揭示了潜在机制。

  总的来说，本研究首次阐明了LHPP通过诱导铁死亡治疗HCC的确切机制，实现了化疗和基因治疗向激活肿瘤细胞免疫原性和铁死亡的转变，为HCC的临床治疗奠定了新的基础。

图1. GOA/miR纳米复合物的制备，及抗肝癌的机制示意图。

图2. GOA/miR-363-5pi纳米复合物通过上调LHPP实现HCC铁死亡

  该工作以“Histidine phosphatase-ferroptosis crosstalk modulation for efficient hepatocellular carcinoma treatment”为题发表于Journal of Nanobiotechnology（中科院1区）。文章的通讯作者为南华大学药学院喻翠云教授、魏华教授和张海涛博士，南华大学博士研究生秦阳和硕士研究生凌小丽为论文的共同第一作者。上述工作得到了湖南省科技创新领军人才计划项目、国家自然科学基金项目、湖南省科技重点发展计划项目、湖南省教育局科研基金项目、湖南省自然科学基金项目、湖南省卫健委科研项目、国家大学生创新创业训练计划项目等项目的支助。

  论文链接：http://link.springer.com/article/10.1186/s12951-024-02918-2?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241015&utm_content=10.1186%2Fs12951-024-02918-2